药物性肝损伤发病的几大主要因素有哪些 [复制链接]

药物性肝损伤的原因

药物性肝损伤是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药、天然草药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料所诱发肝损伤。美容、染发等多种化学试剂也必须要牢记。陆地上、海洋里的动物在吃药，蔬菜、水果在吃药，人类被动服药的经历有时候更难以避免。药物引起的肝毒性是临床实践中的主要问题之一，遇到肝功能异常，首先想到药物，这是我多年的临床思维的原则。

决定药物性肝损伤的宿主因素

（1）年龄

宿主的危险因素中首先是年龄。固有型常见于老年人，这可能与老年人因多种疾病，更多地接触多种药物有关。由于肾功能和细胞色素介导的肝代谢的降低，衰老会影响药物的代谢，衰老可导致外源性清除率降低。与年龄相关的线粒体功能下降也可能损害细胞代谢和组织再生的能量供应。特异质型肝损伤，常见于年轻人，两岁以下儿童发生丙戊酸诱导的肝毒性并导致致命后果的风险更高。

（2）性别

男女在青春期、更年期激素水平不一，妊娠等激素水平的变化等，都会影响药物代谢。由于葡萄糖醛酸化率较高，男性对乙酰氨基酚的清除率高于女性，所以女性服用这类药物抗体产生更多，促炎性肝细胞因子水平更高，肝炎就更严重。孕激素可能通过调节炎症和免疫反应而加重损伤，孕酮预处理后

，肝脏中性粒细胞增多，促炎细胞因子的肝脏mRNA水平上调，而雌二醇则产生相反的效果。DILI病例的临床分析中，在给定损伤模式下，女性的细胞凋亡频率增加，所以女性DILI患者急性肝衰竭或需要肝移植的风险更高，表明药物引起的细胞毒理学反应中存在性别偏好。

（3）生活方式

已知酒精和高脂肪饮食可诱导药物代谢酶。酒精诱导的CYP2E1和CYP4A，能增加扑热息痛诱导的肝损伤风险，还能够增加反应性代谢物N-乙酰基-对苯醌亚胺（NAPQI）的生成加重肝损伤。营养缺乏导致表观遗传修饰，这可能改变个体对肝毒性的易感性。叶酸、维生素B12和胆碱的缺乏会导致甲基供体耗竭，导致细胞代谢和肝细胞分化中基因的低甲基化。导致药物代谢障碍。补充叶酸可以降低具有肝毒性潜力的不同药物的肝损伤事件。营养不良和细胞衰老可导致外源性清除率降低，进而导致药物清除速度减慢和药物血浆水平升高。

（4）基础肝脏疾病

先前存在的慢性肝病往往会增强药物肝毒性的风险，有时候很难区分是原有肝病复发、活动，还是由药物引起的真正损伤。现有的慢性炎症（或慢性病毒感染）可能增强药物的肝毒性。特别是自身免疫性疾病，也会改变个体的药物处理能力。已有慢性肝损伤的患者服用醋氨酚过量后，发生急性肝损伤的风险增加。抗艾滋病病毒药物引起的严重DILI病例更常见于合并感染乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒的患者。失代偿性肝硬化是不良预后的另一个因素。此类患者在选择药物时需要特殊注意，应在医生指导下使用药物。